肾脏替代治疗中的营养素和微量营养素风险：范围界定综述

重症医学重症行者翻译组康德 黄柏生

综述目的

急性肾损伤患者常出现营养不良。肾脏替代治疗（RRT）期间的营养物质的清除可能导致这种并发症。虽然已经描述了氨基酸、微量元素和维生素的损失，但是对于微量元素和营养素的补充并没有明确的指导意见。

近期研究发现

进行界定范围内回顾综述，目的是回顾关RRT期间微量营养素状况的现有文献：35份出版物包括废液损失和血液浓度的数据被认为是相关的，并进行了分析。为了完整性，我们还包括了氨基酸的数据。在微量元素中，铜和硒呈负平衡：血液中低水平含量，似乎预示着其潜在性的缺乏。在废液中发现了较小分子量的水溶性维生素，但并没有发现较大分子量的脂溶性维生素。硫胺素、叶酸和维生素C以及肉碱的血液数值较低这样的相关报道非常常见。所有的氨基酸都可以在流出液（废液）中检测到。RRT的持续时间与这些血液数值降低有关。

摘要

与低血水平相关的几种微量营养素和氨基酸的丢失，尤其是维生素B1和C、铜和硒缺乏，可以真正预示出死亡风险，应在长期实施RRT的患者中动态监测它们。由于样本数据总量的不足，临床实践中暂时无法得出有力的结论和处方建议，因此迫切需要我们进一步完善其相关研究。

在发生急性肾损伤（AKI）的住院患者中，导致死亡率的增加是公认的。其病理生理学原因是复杂的，但一个经常被忽视的方面是AKI对营养状况的严重影响，导致体重水平的显著性下降。事实上，低热量和蛋白质摄入、负氮平衡和低血清白蛋白都与医院死亡率增加有关。到目前为止，没有针对AKI的特殊治疗方法，相反，管理的目的是纠正由此产生的代谢和容量紊乱，这可能是使用肾脏替代疗法（RRT）导致的。然而，体外循环导致的血液暴露是有潜在性缺陷的，尤其是在营养状况方面，其中可能导致必需的饮食成分丢失，导致机体可能没有得到充分摄入补充。这与微营养素尤其相关，微营养素在新陈代谢和维持细胞功能中起着核心作用。“微量营养素”一词包括必需的微量元素（无机金属和类金属）和有机维生素（脂溶性和水溶性分子）。每日推荐摄入需求量（DRI）已经得到过临床验证。

表1总结了它们的主要功能。

然而，后者是基于健康个体的观察摄入量，其中“正常”定义了临床健康状态下低限的水平，但是临床缺乏状态的可能性越来越大，而高于可耐受上限的摄入量则是可能出现毒性状态的范围。这些水平在大样本人群水平上是相关的，但对个体状态的解读并不到位，特别是在暴露于危重疾病及其管理，包括持续性肾脏替代治疗（CRRT）、长时间间歇治疗以及间歇血液透析（IHD）的情况下。不管何种RRT模式，微量营养素均可通过对流或扩散模式丢失，有可能导致这些高危人群（微量营养素）呈缺乏状态。在连续治疗中，有关微量营养素量监测的案例数据报道量似乎相对较少。为了阐明目前的技术水平以及确定认知不足，我们回顾复习了以下范围界定内的综述。我们研究了现有的证据，并探讨了CRRT使用与微量营养素（体内）浓度之间的关系，尤其关注了治疗效果和补充剂量。在MEDLINE、PubMed、Scopus和CINAHL进行文献检索，并提出了六个具体问题（表2）。

在连续性肾脏替代治疗过程中，哪些微量营养素在排出物中丢失并有耗尽的风险？

为了解决这个问题，我们考虑了观察性研究和案例报告。共检索到86篇文献，其中35篇报道了CRRT或腹膜透析期间的废液损失或血液浓度（n¼4） ，并被评估为潜在相关，其中一个仅作为摘要提供。出版物的质量根据苏格兰校际指南网络（SIGN）评分标准进行评估。我们的研究表明，微量营养素的损失很少单独评估。几项研究同时调查了氨基酸，得出了可用废液研究的以下分布（表3）：

（1） 15选定微量元素的测定损失

（2） 7种选定的维生素

（3） 一项研究测量了肉碱

（4） 15种特定氨基酸

11项研究报告了血液浓度，其中4项仅包括血液浓度：

（1） 八种微量元素

（2） 六种维生素

（3） 五项研究测量了肉碱

（4） 四种氨基酸

此外，评估的RRT类型有很大差异，包括方式、剂量和持续时间。此外，一些研究报告了废液浓度，但没有血浆浓度。

微量元素

15项研究在RRT期间测量了微量元素（表3）。铜、硒和锌的损失是最常见的报告。其他不常测量的元素有硼、铬、铁、锰、镍、铷和硅，可能反映了可用的分析方法。最近的研究表明，铜、铁、硒和锌的损失很大。Broman等人分析了八种元素（Cr、Cu、Co、Mn、Mo、Rb、Se、Zn），结果表明，它们之间的丢失剩余量存在显著差异：对Cu、Se和Rb为阴性，但对铬、锰、锌呈阳性。伴随着硒和铷的血浆水平显著降低，而铬、钴和钼的浓度显著升高。Klein等人分析了Bo、Mn、Ni、Se和Si，并表明废液检测每天都有变化（在7–84%不等，取决于元素不同，其中Se最差）。重要的是，这些作者表明所有预滤器透析液样品都被硼、锰、镍和硅污染。Berger等人对铜、硒和锌进行了一项平衡研究（即测量所有输入和输出之间的差异），结果表明，含锌替代溶液的污染导致了适度的正平衡，而铜和硒平衡为负。同一组报告了CRRT对铜和硒的耗竭效应，在一个CRRT延长的病例中，导致了危及生命的并发症。在他们的第一项研究中，Datzmann等人检测到了锌，但没有检测到铜，但在他们的第二项研究中没有发现显著的锌损失。帕斯科等人。在接受RRT的儿童的废液中检测到铜、硒、锰、硒和锌（表1）。Story等人检测到了铜和铬（表1）。有三篇论文报道了Wilsons病背景下的PD（表1），并显示透析液中的铜损失显著。Nakamura等人进行了一项体外研究，调查微量元素的体外清除率：两种不同血液滤过器对每种微量元素的平均筛分系数相似：铜、铬、锰、硒和锌都在超滤液中检测到，作者认为硒的损失很可能超过临床标准摄入量。

在八项测量血液微量元素水平变化的研究中（表4），大多数报告铜、硒和锌水平随着时间的推移而下降，其中一项还显示铷含量下降（但功能未知）。然而，解释血液中硒和锌的水平需要同时测定炎症的强度：一个简单的标志物是CRP，这通常没有提供。与铜蓝蛋白（一种阳性的急性期反应物）相关的铜低水平总是反映出缺乏的状态。

总之，微量元素数据表明，铜和硒处于负平衡的高风险中。由于替换溶液的污染，其他溶液或处于平衡状态，或甚至呈阳性（如锌）。血液中铜和硒含量低的报告似乎证实了铜和硒的流失是导致铜缺乏的原因。

维生素

七项研究报告了废液中维生素的损失。

最近的研究显示维生素C丢失，但B1、B6、B12、D2、D3检测不到。Datzmann等人在寻找维生素A、B9、B12和E时，未能在排出液中检测到任何维生素。同样，Story等人发现在废液中可以检测到维生素C，但维生素E却不能检测到（表1）。Berger等人发现B1的显著损失相当于通常肠外营养剂量的两倍。重要的是，维生素的测定取决于分析方法，这可能解释了研究之间的一些差异。分子大小，重量和溶解度是其他重要方面（表2），并解释了为什么一些营养素不太可能在废液中发现，四个最大的是脂溶性。在表1中报告的研究中，没有一项能够检测到任何维生素的大小大于硫胺素（即>265Da）。重要的是，亲脂性或疏水性的影响尚未研究。

七项研究观察了不同持续时间CRRT后的血液维生素水平（表2）。Fah等人（仅摘要）报告，89%的CRRT患者在不同时间出现与缺乏相适应的多种微量营养素（B1、B6、叶酸）水平降低（见注表4）。异常低值与高死亡率相关。Osterman等人报告，与非CRRT患者相比，叶酸和维生素D的值较低。Schneider等人证明，维生素C在8天的时间内显著减少，而维生素a保持稳定和较低水平。Story等人报告维生素C和E水平较低（表2），Berger等人证实硫胺素水平较低。

综上所述，对于较小尺寸的水溶性维生素，各文献已经报道了废液中的维生素损失，但是对于较大尺寸的脂溶性维生素，暂时没有报道。低血液数值经常被报道，主要是硫胺素，叶酸和维生素C。至于微量元素，需要报告CRP值来解释维生素浓度，但考虑到损失和低水平的一致性，水溶性维生素很可能存在缺乏的风险。

氨基酸

15项研究报告了氨基酸的显著损失。由于氨基酸的分子量在74至204g/mol之间变化，其较小的尺寸使其具有高度的超滤性，从而导致负氮平衡。最近的研究证实了所有被测氨基酸的显著损失，从5到20g/天不等，大多数结果都指向上限。RRT的形态起着重要作用。Oh等人比较了不同的技术，结果表明，与慢效渗滤（SLEDf）和IHD相比，连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）的氨基酸损失最大。在肠外营养的情况下，作者已经表明，大约10%的输注氨基酸在流出物中丢失（表3）。这些发现支持了CRRT期间较高的氮需求。

持续肾脏替代治疗对脂溶性维生素有何影响？

关于脂溶性维生素A、D3、E、K在CRRT期间的表现，目前的资料很少。在危重症救治中，AKI患者的维生素A和E水平似乎降低，维生素D3的活性受损。两项研究报告说，他们没有在废液中发现维生素A或E，第三项研究没有发现维生素D。一般来说，与水溶性分子相比，维生素A、D和E不易通过对流和扩散过程去除。然而，缺少详细的数据。

微量营养素是否因粘附在过滤器上而丢失？

除通过扩散和对流消除外，还可能在滤膜和管道材料本身上发生吸附过程。吸附到RRT回路和透析器/过滤器中的维生素被Oh等人认为是一种潜在的可能性。经过5分钟的假过滤后，发现置换液和出水中的维生素B浓度存在显著差异，这只能通过吸附到回路和/或过滤器中来解释。这代表了患者的净损失，但在平衡研究中没有出现（废液中没有微量营养素）。最近，一些特殊的吸附技术被引入，如吸附柱。然而，微量营养素在过滤器上的吸附还没有被研究，因此到目前为止，我们还不能回答这个问题。

有持续性肾脏替代治疗方式对微量营养素的影响是否相似？

只有三项研究比较了RRT方式的影响。Maxvold等人调查了儿童体内的氮平衡，但没有微量营养素。Oh等人回顾了不同模式的影响，但没有提供详细的数据。同一组进行了一项前瞻性研究，测量微量营养素和氨基酸，并比较了IHD与CVVH和SLEDf的影响。他们表明，不同的肾替代模式会影响其总体丢失的程度。一般来说，CVVH期间氨基酸损失最高，SLEDf和IHD次之（氨基酸损失分别为18.693.04、8.214.07和5.133.1g；P<0.001）：其总体损失模式主要由血浆浓度驱动，如谷氨酰胺。在废液中检测不到B族维生素。Cu和Zn的损失是显著的，IHD和SLEDf之间具有相当大的异质性，而CVVH期间它们的损失是最低的。Datzmann等人研究了三种不同的相应血流和透析液流速（BF/DF:100ml/min，2000ml/h；80ml/min，1500ml/h；120ml/min，2500ml/h）。他们没有发现叶酸、维生素B12和锌的损失与透析流速之间有任何相关性。

一项研究调查了高剂量（稀释后液体负荷增加至50ml/kg/h废液剂量）与低剂量CVVH，以及使用柠檬酸盐或NaCl 0.9%预稀释的对比，结果表明废液CO2去除显著。对微量营养素的影响没有报道，但来自同一组的初步数据显示，毫无疑问的，CVVH治疗的持续时间和同步实施的肠外营养都会影响其丢失的程度。一项体外清除率研究比较了使用两种不同血液滤过器时铜、铬、锰、硒和锌的筛分系数，没有发现差异。总之，微量营养素的损失量似乎不受RRT类型出现明显的不同。

持续肾脏替代治疗对肉碱和肌肉损失有什么影响？

肉碱是一种161 kDa的氨基酸衍生物，是一种条件必需的营养素。它不是一种维生素，但由于其在能量代谢和线粒体功能中的基本功能，特别是在肌肉中，因此被纳入本分析。作为一种小的水溶性非蛋白结合分子，它可能存在于废液中。肉碱通过将脂肪酸从线粒体膜间空间转运到心肌和骨骼肌细胞的线粒体基质中，在游离脂肪酸代谢中发挥重要作用。缺乏导致脂肪酸氧化受损、肌肉功能受损、伤口愈合减少、通气反应改变和免疫功能异常。肉碱缺乏还与危重病人住院时间延长有关。

AKI和RRT的需要是肉碱缺乏的危险因素，因为透析液中丢失的关键辅助因子（即抗坏血酸、氨基酸前体）减少，内源性肉碱合成减少，饮食摄入不足，以及可能由于肉碱排出物损失：一项研究显示损失，而另一项没有。最初对血液透析患者的早期研究表明，透析液中肉碱的损失（190-2100mmol/次治疗）大大超过了大多数患者尿液中的正常损失。在对成人的研究中报告了低血药浓度（M。法赫，T。奥努马，K。海恩斯等人，在准备）和儿童（具体研究见表1和表2）。表现出肉碱缺乏的患者比例随着CRRT持续时间的增加而增加，最早在5-7天时报告缺乏。我们的一个研究小组（Wischmeyer，personal communication and）的数据显示，与没有肉碱缺乏的患者相比，CRRT患者的肉碱缺乏与死亡率增加有初步关联。需要进一步的研究来探讨发病率、治疗方法以及与临床结果的关系。

低血清游离肉碱水平与慢性透析患者运动能力下降有关。针对透析对肌肉损失的影响，健康个体的假透析清晰地表明，任何体外循环都可以激活蛋白质分解代谢。这种蛋白的降解程度取决于所用膜的生物相容性。这种促进蛋白质降解的现象似乎一直持续到体外循环终止后的几个小时。

总之，流出物损失仍然是一个可能的假设，但不能排除透析膜的吸附效应。肉碱缺乏是常见的，并可能在AKI中导致肌肉减少。

接受持续肾脏替代治疗的患者是否应该接受常规微量营养素补充？

营养和提供微量营养素是一个研究不足的领域。目前还没有发现微量营养素补充对结果的影响的研究，但有两项研究确实测试了高剂量对血液中各微量营养素水平的影响。Marik和Hooper对4名接受RRT治疗的败血症患者进行了每天6克维生素C的测试，并观察到血液浓度在正常参考范围内。Cromphout等人对长期服用多种微量营养素进行了测试，但结果只能作为论文报告：但结果只能作为论文报告：研究了10名患者，干预措施包括富含双维生素的PN（Cernevit；Baxter）和三重微量元素（Tracutil，BBraun）剂量输注超过24小时。几天后，不同微量营养素的血液水平在参考范围内或以上（a、B1、B6、B9、B12、C、D和E、Cr、Cu、Mn、Se和Zn）。从这份初步报告可以得出结论，补充两倍和三倍剂量是过度的：这将指导未来的研究。在使用CVVHDF的危重儿童中，报告的铬、锰、硒和锌的流出物损失最小，每天标准补充的微量元素超过了观察到的损失。

专家意见和范围界定综述中检索到的数据表明，水溶性维生素应在CRRT期间常规服用，但在最佳剂量、时间和持续时间方面存在争议。专家、官方协会和当局的建议各不相同。最近一篇关于危重患儿CRRT期间营养治疗的综述证明信息匮乏，建议也不充分。一项关于RRT中维生素C的综述认为，考虑到在这些患者中观察到的强烈氧化应激，每天静脉注射2克维生素C（i.v.）可能是RRT期间达到正常血浆浓度所必需的。最后，长期接受CRRT的患者服用肉碱的效果尚未正式研究。如果RRT延长超过1-2周，数据足以建议监测血液中维生素、铜和锌的水平。

根据现有文献，建议CRRT患者每日补充维生素E，每周补充维生素K，但缺乏大量研究。维生素A和D3似乎不需要额外补充。在最近的一项研究中，无论CRRT的治疗剂量如何，D3维生素水平均低于参考范围。一个耐受性好且简单的解决方案可能是在CRRT期间将每日脂溶性维生素剂量增加一倍。然而，没有数据显示CRRT期间增加维生素供应对危重病人预后的有益影响。总之，只有一项未发表的研究前瞻性地测试微量营养素补充剂对血液水平的影响，但没有研究结果。

结论

范围界定内综述的检索复习表明，由于病例及报道数据量的不足，我们仍难以得出有力的结论和建议。但证据不足并不代表没有证据说明有（微量营养素的）缺乏。最近一些更大的研究证实了微量营养素的损失和吸附到回路和过滤器中。平衡研究，即对所有输入和输出剂量的测量，被认为是确定需求的最佳工具，然而在RRT中，这种方法由于吸附因素的存在而导致测量结果被低估。仅仅根据血液水平来推荐补充剂是不合理的，因为血液水平高度依赖于炎症的程度。考虑到在CRRT过程中，一些小的水溶性微量营养素丢失，并且血液水平较低，因此有理由假设需求增加。因此，每天给予肠外营养剂剂量的微量营养素似乎是合理的，但应改进当前全球性、通常性以提供“全”微量营养素的补充方法。有可能需要开发一种特定的微量营养素组合，用于接受CRRT治疗的患者，而不会造成过度替代或伤害。

迫切需要在以下领域进行进一步的研究：确定最佳的分析技术，以确定废液中微量营养素的浓度和对过滤器的粘附性；血药浓度、组织水平与生理效应的相关性研究；探讨营养损失与以病人为中心的结果之间的关联，以及前瞻性微量营养素补充试验。

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